Neurociencia INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

El sistema nervioso es una de las estructuras más complejas del organismo. El ambiente de las neurociencias se ha enriquecido con los avances tecnológicos de las últimas décadas. Nuevas técnicas de imagenología cerebral han permitido un mejor entendimiento del funcionamiento neuronal, de sus neurotransmisores, su bioquímica y sus enfermedades. Nuestro objetivo es presentar y ampliar este entendimiento, integrándolo dentro de las limitaciones de este capítulo con sus aplicaciones clínicas en psiquiatría.

El funcionamiento del sistema nervioso está básicamente orientado a controlar nuestro comportamiento.

Para los humanos, el comportamiento que ocupa la mayoría de las horas de alerta es el de alcanzar «metas». En este proceso, el sistema nervioso selecciona una de ellas (percepción), monitorea los

sentidos (sensaciones) busca información esencial para lograr aquella y coordina la actividad motora (acción) necesaria para ejecutar los cambios deseados.

ANATOMÍA FUNCIONAL

El sistema nervioso central está básicamente constituido por la médula espinal, el bulbo raquídeo, la protuberancia y cerebelo, el mesencéfalo, el diencéfalo y los hemisferios cerebrales.

La Médula Espinal es la más simple y caudal de las estructuras del sistema nervioso central. Es responsable de transmitir información ascendente y descendente, controlando comportamientos simples como el arco reflejo y la locomoción bajo ciertas circunstancias.

El Bulbo Raquídeo es la extensión superior de la médula espinal y se prolonga hasta la porción caudal de la protuberancia. La mayor parte de la formación reticular, incluyendo los centros que controlan el ritmo cardíaco, la respiración, la presión sanguínea y el despertar están localizados en el bulbo raquídeo.

La Protuberancia está localizada entre la médula y el mesencéfalo. Proyecciones neuronales provenientes de los hemisferios cerebrales pasan por la protuberancia hacia el cerebelo.

El Cerebelo está localizado debajo del cerebro, sobre los aspectos dorsales de la protuberancia y el bulbo raquídeo. Contiene varios lóbulos funcionales independientes cubiertos por láminas orientadas transversalmente. La función primaria del cerebelo es detectar y corregir errores en el movimiento.

Estos errores son detectados comparando las órdenes de movimiento de la corteza cerebral con retroalimentación somato-sensorial proveniente del cordón espinal e información de balance en los receptores vestibulares del oído interno. Los errores son corregidos cambiando el plan, tiempo y coordinación de las contracciones musculares durante el movimiento.

El Mesencéfalo es el más pequeño de las seis estructuras del sistema nervioso central. Contiene los núcleos de los tres nervios craneales que regulan el movimiento de los ojos (III, IV, VI), el núcleo mesencefálico del nervio trigémino, el núcleo rojo, y la sustancia negra (involucrados en el control del músculo esquelético).

El Diencéfalo, consiste en una masa ovoide de materia gris localizada adyacente a la línea media profunda rostral del mesencéfalo. El tercer ventrículo separa el diencéfalo derecho del izquierdo. El diencéfalo se divide en, tálamo, hipotálamo, subtálamo (que funciona como parte de los ganglios basales) y epitálamo.

El Tálamo recibe, integra y distribuye casi toda la información sensorial y motora que va hacia la corteza cerebral.

El Hipotálamo, conjuntamente con otras estructuras del sistema límbico mantiene la homeostasis a través de tres procesos íntimamente relacionados: el control central del sistema nervioso visceral, secreción de hormonas y control de estados emocionales y motivacionales. El hipotálamo y el sistema límbico también participan por vía de la formación reticular en controlar el nivel de alerta y el estado general de «estar consciente».

El Epitálamo es la porción más dorsal del diencéfalo y contiene la glándula pineal, el núcleo habenular y la comisura posterior. La glándula pineal es una estructura no neural formada exclusivamente por células gliales (astrocitos). La pineal está relacionada con el comportamiento sexual de otros vertebrados en las diferentes estaciones del año, e igualmente con los ciclos circadianos y con la melatonina. El núcleo habenular funciona como parte del sistema límbico controlando el impulso para actuar, la motivación y el afecto.

El Sistema Límbico es una de las más complejas organizaciones del sistema nervioso central tanto fisiológica como anatómicamente. Sus estructuras están localizadas en la superficie media de los hemisferios cerebrales, también llamado el lóbulo límbico. Incluye el hipocampo, el fórnix, los cuerpos mamilares, los núcleos anteriores del tálamo, el giro cingulado, así como regiones de los lóbulos temporales, parietales y frontales. Todos los sistemas sensoriales -auditivo, gustativo, visual, táctil y olfatorio- mandan impulsos altamente procesados a este sistema. Los impulsos que salen del sistema límbico siguen básicamente dos caminos: el primero incluye el hipotálamo, el tallo cerebral, la médula espinal y el sistema somático motor; el segundo incluye la hipófisis y hace uso del sistema autónomo endocrino. Existe una red extensa, anatómicamente compleja, que interconecta las diferentes estructuras límbicas. Esta red incluye proyecciones del hipocampo, vía el fórnix al cuerpo mamilar, y vía los tractos mamilotalámicos al núcleo anterior del tálamo en el giro cingulado y de regreso al hipocampo. Estudios adicionales del sistema límbico han identificado al hipocampo y al complejo núcleo amigdalino, como las estructuras subcorticales principales. Las lesiones al lóbulo límbico tienen que ser bilaterales para producir síntomas. Lesiones bilaterales del hipocampo producen amnesia anterógrada, interfiriendo con el proceso neuronal necesario para mover información de la memoria a corto plazo a la memoria de larga duración. Estas lesiones tienen efectos obvios en el aprendizaje; sin embargo, una vez que el aprendizaje ha ocurrido, el proceso de olvidar ocurre a un ritmo normal. Lesiones bilaterales anteriores del lóbulo anterior, incluyendo la amígdala y parte del hipocampo, producen una constelación de comportamientos conocidos como el síndrome de Kluver-Bucy. La hiperactividad del sistema límbico también se asocia con desórdenes del pensamiento, dificultad con la memoria y emociones anormales.

Los Hemisferios Cerebrales tienen el mayor grado de función del cerebro y son la porción más grande del sistema nervioso central. Cada hemisferio consta de corteza cerebral, substancia blanca y tres núcleos profundos: el ganglio basal, el hipocampo y la amígdala.

Las funciones primarias controladas por el lóbulo frontal incluyen movimiento, memoria, emoción e intelecto. También contiene el área primaria motora (área 4 de Brodman), así como áreas premotoras y suplementarias (6,8), además del área de Broca que controla el habla y áreas terciarias sensitivas. El lóbulo parietal contiene la corteza sensitiva primaria, secundaria y terciaria. El lóbulo occipital contiene la corteza visual primaria y áreas de asociación visual. Las funciones primarias controladas por el lóbulo temporal son: comprensión del habla, audición y memoria. Contiene el área de Wernicke y la corteza auditiva primaria. Las áreas de asociación constituyen la mayor parte de la corteza cerebral y su función es integrar información de múltiples sistemas para formar percepciones abstractas.

Anatomía Funcional de la Neurona

La neurona es la unidad básica del sistema nervioso y lleva a cabo los mismos cuatro procesos de la informática: recepción, análisis, transmisión y respuesta. Las neuronas están integradas en sistemas funcionales dedicados a controlar un aspecto específico del comportamiento.

El cuerpo de la neurona es su centro metabólico, responsable de sintetizar proteínas que luego se transportan a través de la célula por el flujo axoplasmático. Del cuerpo de la neurona se originan dos tipos de prolongaciones: las dendritas y los axones. Las dendritas son delicadas extensiones cilíndricas del cuerpo de la neurona que incrementan enormemente el área receptiva de la célula.

La información en forma de impulsos eléctricos proveniente de las dendritas llega al cuerpo de la neurona y de allí a su axón. Los axones de varias neuronas se agrupan para formar los nervios y trayectos nerviosos.

Las neuronas se comunican entre sí a través de conexiones especializadas llamadas sinapsis. El arribo de un potencial de acción en la terminal presináptica origina la migración de vesículas especializadas hacia sus puntos de excreción (zonas activas), donde se unen a la membrana superficial, se rompen y liberan transmisores hacia el espacio sináptico. El neurotransmisor migra pasivamente en el espacio sináptico hacia los receptores en la membrana postsináptica de la dendrita de la otra célula. La presencia del neurotransmisor en el sitio receptor cambia la permeabilidad de la membrana originando un potencial de acción. A través de esta transducción de energía electroquímica en la membrana presináptica a química en el espacio sináptico, y a electroquímica en la membrana postsináptica, la información es pasada de una neurona a otra en una forma unidireccional dentro de un sistema funcional en serie de las neuronas.

Transmisores de Señales

La sinapsis, considerada la unidad funcional de la neurona, ha desarrollado mucho interés en el mundo científico, llevando a rápidos avances que contribuyen al desarrollo de teorías en las cuales los psiquiatras basan el uso clínico de los diferentes medicamentos.

Principios neurofisiológicos que deben considerarse:

• Algunos transmisores pueden tener acción excitatoria o inhibidora, pero no ambas a la vez.

• Muchas neuronas contienen un neurotransmisor clásico de molécula pequeña y un péptido neuroactivo.

• Una neurona puede liberar más de un transmisor.

• Algunos sistemas neuronales que contienen un transmisor en particular tienen un largo alcance de acción en el cerebro.

Clasificación de los Neurotransmisores

Es conveniente dividir a los neurotransmisores en dos grupos: de bajo peso molecular y de alto peso molecular.

Trans. de Bajo Peso Molecular Trans. de Alto Peso Molecular

Acetilcolina

Péptidos Atriales

Aminoácidos

Ácido Gama-aminobutírico

Glutamato

Ácido Aspártico

Glicina

Aminas Biogenas

Norepinefrina

Epinefrina

Dopamina

Serotonina

Histamina

 (ver tabla 2)

1. Acetilcolina

Los receptores muscarínicos que median los efectos de la acetilcolina en las proyecciones corticales y del hipocampo juegan un papel integrador en las funciones cognoscitivas, especialmente en el desarrollo de la memoria reciente y su transformación a memoria permanente. Notablemente, la pérdida de axones colinérgicos en la corteza e hipocampo es uno de los hallazgos consistentes en la enfermedad de Alzheimer que puede contribuir al deterioro cognoscitivo de esta enfermedad.

2. Ácido Gama Aminobutírico (GABA)

Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. Esta inhibición está a menudo mediada por un aminoácido conocido como GABA.

En el caso del GABA hay dos clases de receptores: «A» y «B». Cada receptor se une a GABA y luego produce cambios en la permeabilidad iónica de la membrana. En el caso del receptor A, la permeabilidad de la membrana al ion cloro es aumentada; en el caso del receptor B la permeabilidad al potasio es aumentada. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa; así, la célula se vuelve menos propensa a disparar.

Las neuronas GABA son particularmente importantes en psiquiatría porque un gran número de ansiolíticos, sedativos y anticonvulsivos ejercen su acción a través de estos receptores. Están localizadas en la corteza, hipocampo y estructuras límbicas. Son neuronas de circuito local en cada una de estas estructuras o sea su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de estas estructuras.

3. El Glutamato

Este neuropéptido excitador de todas las regiones del cerebro ha despertado el interés psiquiátrico recientemente. Es considerado un estimulador de las células piramidales de la corteza y del hipocampo.

Se considera que los efectos disociativos y psicomiméticos del PCP reflejan interferencia de éste con el glutamato en las neuronas piramidales de la corteza y el hipocampo.

En el cerebelo el glutamato sirve como neurotransmisor de las células granulares. Además, actúa como transmisor en los tractos sensorios aferentes primarios, solo o en combinación con otros neuropéptidos, como la substancia P o la bradikinina.

4. Norepinefrina

Las aproximadamente 40,000 neuronas del locus ceruleus son la fuente primaria de inervación adrenérgica de la mayor parte del sistema nervioso, incluyendo la médula, el cerebelo y las estructuras cerebrales posteriores.

Los efectos de la norepinefrina son mediados en el cerebro por dos clases de receptores: Alfa y Beta.

Estos son subdivididos en base a sus características farmacológicas y fisiológicas en receptores Alfa-1, Alfa-2; y, Beta-1, Beta-2.

La activación de los receptores Beta resulta en estimulación de la adenilciclasa y elevación del AMP cíclico, que, a su vez, activa kinasas proteínicas que alteran transitoriamente la actividad de enzimas específicas a través de fosforilación reversible. La desensibilización de receptores beta corticolímbicos ha sido asociada con el mecanismo de acción de los antidepresivos.

5. Dopamina

Hay tres sistemas neuronales dopaminérgicos de gran interés. El primero en la sustancia negra que provee densa inervación al núcleo caudado y al putamen. Esta proyección dopaminérgica negro estriatal está íntimamente relacionada con el inicio, mantenimiento y ejecución fluida de las actividades motoras y puede tener un papel similar en las funciones cognoscitivas que refleja la gran proyección de la corteza frontal al núcleo caudado. La degeneración del trayecto dopaminérgico negro-estriatal causa los síntomas de la enfermedad de Parkinson, y el bloqueo de los receptores dopaminérgicos o neurolépticos causa los efectos secundarios piramidales.

El segundo, en la región mesocórtico límbica (región A-10) provee inervación al núcleo acumbens, el eje

de los circuitos del sistema límbico, así como a la corteza frontal, corteza cingulada y al hipocampo. La inervación cortical de este sistema tiene una distribución complementaria al sistema noradrenérgico aferente. El papel de las proyecciones dopaminérgicas mesocórtico límbicas ha sido implicado en el placer o comportamientos de refuerzo. Además, pueden estar implicadas en la atención y en la integración cognoscitiva.

El tercero, localizado en el núcleo arcuato del hipotálamo, envía axones que terminan en los senos venosos de la pituitaria. Esta proyección inhibe, en particular, la secreción de la hormona pituitaria prolactina. Así, los neurolépticos, potentes bloqueadores de los receptores dopamínicos D-2, aumentan la liberación de prolactina.

Hay dos familias de receptores dopaminérgicos, farmacológica y fisiológicamente distintos. La familia del receptor dopaminérgico D-1 (D1 y D5) actúa a través de la activación de la adenil ciclasa por vía de la proteína Gs. La familia de receptores dopaminérgicos D-2 incluye al D2, D3, y D4. El receptor D-2 es el sitio de acción de las drogas neurolépticas que lo antagonizan. Los receptores D-2 aparentemente están localizados en las dendritas de neuronas dopaminérgicas de la substancia negra, mientras que los receptores D-1 están localizados en las terminaciones aferentes de la sustancia negra.

6. Serotonina

La red de neuronas serotoninérgicas en el sistema nervioso representa el circuito más grande de todos los neurotransmisores. Las terminales serotoninérgicas pueden influir muchas partes del cerebro que controlan una variedad de funciones fisiológicas, incluyendo el estado de ánimo, el comportamiento, movimiento, dolor, actividad sexual, apetito, secreciones endocrinas y función cardiovascular. Anomalías en el funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas pueden tener un papel importante en la etiología de varias enfermedades, y las drogas que modifican su función son potencialmente útiles en el tratamiento de muchos padecimientos psiquiátricos y neurológicos.

Desde 1970, con el advenimiento de la técnica de los radioligandos y el descubrimiento de los receptores de serotonina definidos como 5HT1 y 5HT2, se han descubierto 14 subtipos más y no cabe duda que aún hay otros por agregarse.

7. Péptidos Neuroactivos

En el sistema nervioso cada célula estimula cierto número de otras células a través de las sinapsis, sitios especializados en los cuales los mensajeros químicos o «neurotransmisores» son liberados por una célula y captados por otra. En muchas instancias el neurotransmisor es una monoamina: una substancia que la neurona sintetiza haciéndole pequeños cambios a un aminoácido. Esta comunicación de punto a punto es rápida. Por otro lado, en el sistema endocrino las células glandulares secretan productos químicos, hormonas, (frecuentemente un péptido, o sea una cadena corta de aminoácidos) hacia la sangre y su influencia en otras células lleva minutos u horas. Esta distinción entre los dos sistemas se ha vuelto nebulosa. Por una parte la norepinefrina, un neurotransmisor monoamino, resulta ser también una hormona liberada por la glándula suprarrenal. Por otro lado la vasopresina, una hormona neuropéptida resulta siendo también un neurotransmisor.

Los péptidos son sintetizados en los ribosomas, órganos intracelulares localizados en el cuerpo y las dendritas de la neurona que sintetizan todos los péptidos, incluyendo los largos (proteínas). Esto significa que la secuencia de aminoácidos que forman un péptido debe ser codificado por el gen, una porción de DNA en el núcleo de la célula. El gen debe ser transcrito a RNA Mensajero, que lleva el código al ribosoma. El proceso de síntesis de todos los neuropéptidos estudiados a la fecha es muy similar al de las endorfinas. Son elaborados como un péptido largo, luego la forma activa de la molécula es recortada en un proceso enzimático. La forma activa del neuropéptido debe entonces ser transportada de las dendritas y cuerpo celular, por el axón a la sinapsis.

Los neurotransmisores clásicos pueden ser excitadores o inhibidores. Así el arribo de estos neurotransmisores en la sinapsis puede bajar la gradiente de voltaje, despolarizar la membrana (excitador) o subirla, hiperpolarizarla (inhibidor). Sin embargo, los neuropéptidos en algunas circunstancias son inhibidores; en otras, excitadores. Más investigación es necesaria en este campo para esclarecer su fisiología.

Péptidos Atriales Leumorfina

Polipéptido Natriurético Atrial Alfa-neoendorfina

Atriopeptina I, II, y III Beta-neoendorfina

Bombesinas Factores Liberadores

Alitensina Factor liberador de corticotropina

Bombesina Factor liberador de hormona del crecimiento

Neuromedina B y C

Calcitoninas Factor liberador de hormona luteinizante

Calcitonina

Gen péptido de Calcitonína Somatostatina

Katacalcina Hormona liberadora de tirotropina

Péptidos Gastrointestinales Takininas

Caeralina Elodoisina

Colecistokinina Kasinina

Galanina Neurokinina A y B

Polipéptido Gástrico Inhibidor Filomedusina

Gastrina Fisalaemianina

Péptido Gástrico Liberador Espantida

Glucagon Sustancia P

nsulina Uperoleína

nsulina B Neurotensinas

Factor de Crecimiento

nsulínico Neurotensina

Péptido YY Neuromedina N

PHM-27 Péptidos Pituitarios

Secretina Oxitocina

Péptido Vasoactivo Intestinal Vasopresina

Kininas Hormona del crecimiento

Bradikinina Hormona luteinizante

Liforina Hormona folículo estimulante

Ranetensina Hormona estimulante de tiroides

T-kinina Prolactina

Xenopsina Péptidos Pro-opiomelanocortínicos

Péptidos Misceláneos ACTH

Beta-casomorfina Beta-endorfina

Demorfina Beta-lipotropina

FMRF Alfa-MSH

GAWK Beta-MSH

Activador de la Cabeza Gama-MSH

Kitorfina Proenkefalinas

Péptido de tolerancia

Morfínica Adimorfina

Neuropéptido Y BAM-12P

Péptido receptor de Protocolina Leu-enkefalina

Urotensina II Met-enkefalina

Precursores Neoendorfinos y Dinorfinos Metorfinamida (adrenorfina)

Dinorfina A Péptidos B, E y F.

Dinorfina B (rinomorfina)

Dinorfina 32

La somatostatina, fue uno de los primeros neuropéptidos descritos. El nombre proviene de su habilidad para inhibir la liberación de la hormona del crecimiento en la pituitaria. Al estudiar su distribución en el cerebro, se la encontró ampliamente diseminada, especialmente en las estructuras corticales. Fisiológicamente, demuestra un poderoso y amplio efecto inhibidor.

Neurotensina, inicialmente descrita por sus acciones vasculares, posteriormente se la encontró ampliamente diseminada en todo el cerebro. Estudios fisiológicos recientes enfatizan su impacto potente en el sistema dopaminérgico del cerebro.

Colecistokinina, clásicamente considerada una hormona intestinal, está íntimamente relacionada con la estructura carboxílica final de la gastrina (una verdadera hormona intestinal). Ha sido descrita como un péptido del sistema nervioso central con altas concentraciones corticales.

Sustancia P, descrita a principios de este siglo, fue uno de los primeros péptidos asociados con la serotonina. Este péptido está involucrado en respuestas periféricas (como la producción de saliva).

El factor liberador de corticotropina, inicialmente estudiado y caracterizado usando ACTH en las células anteriores de la pituitaria, es inusualmente largo (41 aminoácidos). Su biología compromete diez grupos celulares en el cerebro, uno de los cuales está involucrado en la respuesta hormonal a la tensión.

La vasopresina arginina, es el más viejo y clásico de los neuropéptidos, siendo realmente un neuropéptido y una hormona. El mismo grupo de células (núcleo supraóptico y núcleo paraventricular del hipotálamo) se proyecta hacia receptores hormonales (pituitaria posterior) y la sinapsis en el cerebro.

Las endorfinas. Más de 15 péptidos con acción similar a los opiáceos han sido descubiertos. A estos péptidos se les da el nombre genérico de endorfinas u opioides endógenos. Derivan de tres diferentes precursores proteínicos. Los precursores proenkefalina y prodinorfina/neoendorfina producen varias copias de péptidos opioides. En cambio el tercer precursor, POMC, da origen al ACTH, a la hormona estimulante de los melanocitos y a la beta-endorfina.

Receptores

Los receptores son proteínas grandes que se encuentran en la superficie externa de la membrana neuronal postsináptica, su función es acoplarse a los neurotrans-misores de una manera ávida, específica, reversible y saturable. La respuesta neuronal a un neurotransmisor depende -en última instancia- de la presencia de un receptor unido a un transductor. Dependiendo del receptor-transductor localizado en una determinada neurona, un neurotransmisor puede tener efectos excitadores, inhibidores, o moduladores. La unión de un receptor con un neurotransmisor puede conllevar, por ejemplo, a la apertura de los canales iónicos en la membrana celular que conduce a la activación de una enzima como la adenilciclasa en la superficie interna de la membrana neuronal.

La habilidad de distinguir entre dos subtipos de receptores ha refinado nuestro entendimiento de la acción de ciertas drogas. Por ejemplo, aunque se sabe muy bien que las drogas antipsicóticas bloquean la acción de la dopamina, se ha vuelto claro que de las dos familias de receptores dopaminérgicos, es la afinidad de las drogas antipsicóticas por los receptores D2, y no por los D1, la que se correlaciona con su potencia antipsicótica.

Dos clases de receptores han emergido, basándose en el mecanismo de acción usado por el neurotransmisor para iniciar la respuesta neuronal. Un grupo conformado por el modelo alostérico es ejemplificado por el receptor nicotínico de la acetilcolina. Para los receptores de este tipo, la estimulación agonista lleva a una conformación o cambio alostérico en el complejo receptor que abre los canales iónicos de la transmembrana formados por el complejo receptor mismo. El segundo grupo de receptores de neurotransmisores responde a la estimulación por el neurotransmisor de una manera diferente, activando proteínas apareadas que son distintas del receptor. Estas proteínas apareadas unen receptores de esta clase a otras proteínas efectoras dentro de la célula, tal como las enzimas generadoras de mensajeros secundarios o canales iónicos. Ya que estas proteínas apareadas usan el trifosfato de guanosina (GTP) como cofactor, se les reconoce como proteínas GTP ligadas.

Lejos de ser sitios estáticos de ligadura, los receptores están en constante flujo, cambiando su sensitividad y número en respuesta a diferentes etapas del desarrollo: a la inervación, actividad funcional y exposición a drogas. El bloqueo persistente de receptores puede producir un incremento en

el número de receptores, como es el caso de los receptores de dopamina D2 en el estriato en respuesta a la administración crónica de antipsicóticos.

Mensajeros Secundarios

Las neuronas se comunican entre sí secretando neurotransmisores. Estos mensajes químicos son traducidos por mensajeros secundarios dentro de la célula en acciones fisiológicas temporales o de más larga duración.

Estos mensajeros secundarios intracelulares son metabólicamente lábiles, y sirven como activadores de diferentes enzimas que catalizan la intraconversión de otras enzimas o canales iónicos que alteran el estado metabólico o funcional de la neurona. El tiempo de acción de la respuesta celular ligada a mensajeros secundarios es mucho más prolongada, comparada con la respuesta a los canales iónicos.

Exceptuando los neurotransmisores con receptores unidos directamente a los canales iónicos, todas las monoaminas, los aminoácidos y los neuropéptidos ejercen su acción intraneuronal por vía de mensajeros secundarios. De hecho, muchos de los canales iónicos son también regulados por sistemas de mensajeros secundarios. En muchos casos estos mensajeros secundarios producen su respuesta biológica en la neurona activando las kinasas de proteínas, fosforilando así ciertas proteínas.

El más característico de los sistemas secundarios es la activación de la adenilciclasa mediada por los receptores beta. Es importante visualizar las acciones sinápticas y extrasinápticas del AMP cíclico como parte de un sistema integrado. Puede ser que suficiente estimulación sináptica no sólo eleve los niveles de AMP cíclico lo suficiente para alterar la permeabilidad de las membranas, sino también inicie una secuencia lógica de eventos mediada por nucleótidos cíclicos. Esta secuencia de eventos puede incluir una disminución o aumento en la síntesis de neurotransmisores en respuesta a estimulación sináptica, iniciar movimientos en la célula para transportar productos recién sintetizados, una activación del metabolismo de los carbohidratos para suplir los requerimientos energéticos de la célula, y efectos directos en el material genético del núcleo celular que pueden conducir a cambios a largo plazo del comportamiento, como la memoria.

El calcio es un mensajero secundario que es transportado hacia la neurona desde el espacio extracelular. La concentración intraneuronal del calcio es muy baja comparada con la concentración extraneuronal. Incrementos pequeños en la concentración de calcio intraneuronal activan gran cantidad de proteínas, incluyendo las kinasas proteicas. Así, las proteínas encargadas de mantener la gradiente del calcio (canales del calcio, bombas del calcio) juegan un papel importante en la regulación de las señales neuronales. De hecho, un tipo específico de canal de calcio neuronal es el probable sitio de acción de las drogas inhibidoras de los canales del calcio (Ej. verapamil) que han sido informadas como clínicamente útiles en el tratamiento de ciertos desórdenes neuropsiquiátricos.

Otros mensajeros secundarios que deben ser mencionados, son el ácido araquidónico, el monofosfato cíclico de guanosina, y las proteínas G. El ácido araquidónico funciona como mensajero secundario en la síntesis de prostaglandinas. La guanosina cíclica juega un papel importante en la respuesta de los foto receptores retinales a la luz. Las proteínas G son una familia de proteínas de la membrana neuronal que actúan como mensajeros secundarios, uniéndose a los mensajeros primarios y a otros neurotransmisores. Por ejemplo, un estudio postmortem de cerebros de pacientes esquizofrénicos proporcionó datos consistentes con la noción de que el estado de actividad hiperdopaminérgico en la esquizofrenia, puede ser causado por un incremento en la eficiencia de la unión de los receptores D1 de dopamina con la adenilciclasa, mediados por la proteína G.

Todos los mensajeros secundarios mencionados antes están involucrados en la activación de las kinasas de proteínas. Las kinasas de proteínas son enzimas que transfieren el grupo fosforado del ATP a la proteína. Hay cuatro fosfatasas de proteínas en el cerebro: 1, 2A, 2B (también llamada calcineurina), y

2C. Algunas fosfatasas de proteínas son reguladas por mensajeros secundarios; mientras que otras fosfatasas son reguladas por otras clases de moléculas que, a su vez, son reguladas por mensajeros secundarios. Las kinasas de proteína son abundantes en el cerebro, y la fosforilización, se piensa, es el principal mecanismo de control del funcionamiento de las proteínas.

Las proteínas fosforiladas pueden considerarse como un mensajero terciario. Virtualmente todos los efectos del cAMP son mediados a través de kinasas proteicas cAMP-dependientes (A-kinasa). Muchos de los efectos del cGMP son mediados por kinasas proteicas cGMP-dependientes (G-kinasa). Los efectos del calcio como mensajero secundario pueden ser mediados independientemente de la fosforilización de las proteínas; pero muchos efectos son mediados por dos tipos de kinasas de proteínas-kinasas de proteína calcio/calmodulina-dependiente y kinasas de proteína calcio/fosfatil serina-dependientes. Todas estas

kinasas fosforilan proteínas en residuos de treonina o serina. Las kinasas de tirosina fosforilan proteínas en residuos de tirosina, los mensajeros secundarios de las kinasas de tirosina aún no se conocen.

Organización de la Corteza Cerebral

La función principal de la corteza es la integración. La convergencia anatómica necesaria para la integración ocurre en las columnas de células corticales y entre áreas corticales. Dentro de las columnas individuales la recepción es integrada secuencialmente en el tiempo y representada por niveles mantenidos de actividad en esa columna. La integración entre áreas corticales ocurre al converger la

eferencia de dos o más regiones corticales. Esta compleja integración es necesaria para formar percepciones globales de cómo los objetos huelen, saben, se sienten, se miran y se relacionan con el medio ambiente que los rodea. Fibras transcorticales localizadas en la capa 1 y las fibras de proyección localizadas en la sustancia blanca, proveen pasos para la integración de información de sitios corticales lejanos. La ubicación donde se forman las percepciones complejas no es conocida, probablemente están en las áreas de asociación de la corteza. Las neuronas que se proyectan de un hemisferio al otro se llaman fibras comisurales (cuerpo calloso, comisuras anteriores y posteriores) y proveen la habilidad de compartir la información de un hemisferio con el otro.

Conexiones Transcorticales

La mayor conexión entre los dos hemisferios es a nivel del cuerpo calloso, el manojo de fibras más grande del sistema nervioso. El cuerpo calloso forma el piso de la fisura media longitudinal y el techo de los ventrículos laterales. Al cruzar la línea media, el cuerpo calloso conecta áreas funcionales relacionadas de los dos hemisferios. Una segunda conexión, en la comisura anterior, une los dos lados del sistema límbico y los lóbulos temporales. El tercer sistema de fibras, en la comisura posterior, interconecta el mesencéfalo.

Especialización Hemisférica

Históricamente, los hemisferios cerebrales han sido visualizados como imágenes de espejo uno del otro.

Esta duplicación de anatomía y fisiología era justificada en base a la organización cruzada del sistema nervioso, tal que el hemisferio derecho controla las funciones somáticas y viscerales del lado izquierdo del cuerpo y el hemisferio izquierdo controla las del lado derecho. Hasta que el cuerpo calloso fue estudiado y seccionado, se hizo evidente que los dos hemisferios se especializan en diferentes funciones. Al faltar el cuerpo calloso, cada hemisferio funciona como un cerebro individual con percepciones, aprendizaje, memoria, pensamientos y emociones independientes, sin darse cuenta de las experiencias del otro.

El hemisferio izquierdo se caracteriza primariamente por su especialización en lenguaje y así es definido operacionalmente como el hemisferio dominante. Aproximadamente el 98% de la población tiene el centro del lenguaje en este hemisferio. El área temporal del habla es más grande en el hemisferio derecho ya hacia la semana 31 de gestación, sugiriendo que la asimetría no se desarrolla en respuesta a experiencias, sino que es innata. El hemisferio izquierdo sobresale en funciones intelectuales, pensamiento racional, verbal y analítico. Asume el control primario de procesos analíticos como calcular, estereognosis (interpretación de estímulos sensoriales) del lado derecho del cuerpo, audición del oído derecho, visión del área visual derecha y el olfato de la narina derecha.

El hemisferio derecho sobresale por percibir mensajes no verbales, emociones y pensamiento intuitivo.

También controla orientación espacial, ideas no verbales, apreciación de la música, el olfato de la narina izquierda, audición del oído izquierdo, visión del campo visual izquierdo y estereognosis del lado izquierdo del cuerpo.

En cerebros que funcionan normalmente, esto es, con el cuerpo calloso intacto, cada región especializada asume la responsabilidad primaria para un aspecto particular de la tarea funcional global.

Los resultados del análisis especializado son entonces compartidos libremente entre las regiones y hemisferios para permitir al individuo llevar a cabo una amplia gama de comportamientos sin ninguna dificultad. En terminología de informática, a esto se le llama sistema de control por distribución paralela; eso es, una tarea es dividida en componentes, con cada componente enviado a un centro especializado para análisis. Una vez completo, los resultados son compartidos por todos los centros. Este proceso acelera enormemente el tiempo de resolución.

Implicaciones Clínicas

Al nacer, el cerebro está genéticamente predispuesto para la adquisición del lenguaje por la presencia del centro de Wernicke en el hemisferio izquierdo. Si el centro de Wernicke se lesiona, se produce una afasia receptiva comúnmente referida como sordera a las palabras. En esta clase de afasia, el aparato auditivo funciona perfectamente, pero los sonidos percibidos no son interpretados como lenguaje. Esta afasia también puede afectar el habla porque el individuo no entiende sus propias palabras. Si el giro angular (área 39), que conecta la corteza visual con el área de Wernicke, se daña, el individuo sufrirá

de alexia, donde el aparato visual funciona perfectamente, pero el lenguaje escrito no es percibido. Esta clase de afasia puede estar acompañada por agrafia (inhabilidad para escribir). El síndrome de Gerstman es característico por presentar agrafia, alexia y acalculia.

La producción del habla está controlada por el hemisferio izquierdo en el área del Broca (44 y 45). Daño en esta área resulta en afasia productiva, caracterizada por dificultad para producir lenguaje verbal. El aparato motor del habla está intacto, el lenguaje es escuchado y percibido, los procesos de pensamiento organizado se sucederán, pero el individuo es incapaz de expresarse verbalmente de manera coherente.

El hablar rítmicamente, como al cantar parece ser un caso especial: es específicamente controlado por el área 45; así, el habla normal puede estar ausente, pero el individuo ser capaz de cantar sin tartamudear.